Al 60 jaar zoeken onderzoekers naar het feit hoe de osmoreceptoren in de lever de bloeddruk regelen (hypothalamus heeft receptoren om de temperatuur en de ionenhuishouding bij te houden, namelijk thermoreceptoren en osmoreceptoren). Nu lijken onderzoekers van het Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC)in Berlijn-Buch, de experimentele en klinische Research Center (ECRC) van de MDC en Charité en de Hannover medische School (MHH) een doorbraak te hebben gevonden. Dr. Stefan Lechner en Professor Gary R. Lewin (beide van MDC), Professor Friedrich C. Luft (ECRC) en Professor Jens Jordanië (ECRC; nu MHH) hebben een nieuwe groep van zintuiglijke neuronen in de lever van een muis ontdek, die bemiddelen in de stofwisseling en de bloeddruk reguleren. Dit perifere controle centrum buiten de hersenen, wordt geactiveerd door het drinken van water en leidt tot een verhoging van de bloeddruk bij zieke en oudere mensen. (Neuron, No. 69 (2) pp. 332-344)*
Tien jaar geleden ontdekte Professor Jens Jordan, MD, toentertijd een onderzoeksdeelnemer aan de Vanderbilt Universiteit in Nashville, Tennessee, min of meer per ongeluk een fenomeen. Later, aan de voormalige Franz Volhard Kliniek van het Charité in Berlijn-Buch, Jens Jordan constateerde dat bij patiënten met een beschadigd zenuwstelsel, de bloeddrukwaarde steeg met maar liefst 50 mm Hg zodra de patiënt een halve liter water in één keer dronk. “Bij jonge mensen van wie hun sympathisch zenuwstelsel werd gestimuleerd door drugs, veroorzaakt water opname ook een verhoogde bloeddruk” aldus Professor Friedrich C. Luft van het ECRC.” Zelfs in gezonde oudere mensen, is water drinken een aanleiding voor verhoogde bloeddruk.” De twee clinici hebben neurowetenschappers op de MDC uitgenodigd om samen te werken in een gezamenlijk onderzoeksproject.
Al 60 jaar hebben onderzoekers het bestaan vermoed dat er ook een zelfregulerend mechanisme buiten de hersenen om bestaat. Gemotiveerd door de bevindingen van recente studies, hebben de onderzoekers in Berlijn-Buch daarom gekeken naar sensorische neuronen in de specifieke periferie van organen naast het centrale zenuw stelsel die wijzigingen in het lichaam blootleggen, veroorzaakt door het drinken van water en daardoor in staat is een regulator te activeren dat bij oude en zieke mensen bloeddrukverhogend werkt en dat de stofwisseling stimuleert bij gezonde jonge mensen.
“In dit hele proces speelt osmolaliteit (concentratie van een oplossing) een sleutelrol,” verklaart Dr. Stefan Lechner, lid van Professor Lewin’s onderzoeksgroep. “Het gaat om de mate van waterbalans in het lichaam. Het is een indicatie hoeveel moleculen opgelost zijn in een liter vloeistof. Elk soort heeft een karakteristieke osmolaliteit, dat voor een groot deel afhangt van de directe levensomstandigheden. We wilden weten hoe afwijkingen van osmolaliteit in staat zijn om een regulator te activeren.”
De onderzoekers hebben in een muismodel specifieke neuronen in de lever gevonden, die actief op wateropname reageren. Het water dat de muizen drinken wordt geabsorbeerd in de dunne darm en bereikt het bloedsysteem via de lever. Dankzij de plotselinge waterinname daalt de osmolaliteit in de bloedvaten van de lever onder de gestelde waarde. Deze afwijking wordt door de zintuiglijke neuronen in de lever – de zogenaamde osmoreceptoren – geregistreerd, zoals onderzoekers nu kunnen aantonen. Zij hebben ontdekt dat deze osmoreceptoren de informatie kunnen omzetten in een elektrisch signaal, dat op zijn beurt een reflex veroorzaakt en de leverbloedvaten stimuleert in een verhoogde bloeddruk.
Ionen stromen helderen deze mechanismen op
Om de activatie van de osmoreceptoren onder realistische fysiologische omstandigheden te kunnen bestuderen, kleurden de onderzoekers deze pas ontdekte groep van osmoreceptoren in de lever met een kleurstof. In hun experimenten kunnen ze dan laten zien dat na het drinken van water, zelfs de kleinste verschuivingen in osmolaliteit in de bloedstroom door de in de lever geactiveerde zenuwvezels die een ionen stroom bevorderen. Deze ionen stromen zijn vergelijkbaar aan die welke kunnen worden gemeten in een ionen kanaal dat zowel in het centrale zenuwstelsel als in de interne organen ligt (hart, lever, nieren, testikels en alvleesklier). Dit ionen kanaal – afgekort TRPV4 – reageert zeer gevoelig op veranderingen en functies, bijna gelijk als bij een osmoreceptor.
“Dit TRPV4 ionen kanaal opent in een paar honderd milliseconden, gelijk de lens van een camera, en laat het elektrische signaal door waardoor de regulator wordt geactiveerd,” verklaard Dr. Stefan Lechner. “We zijn nu geïnteresseerd in het feit of het TRPV4 ionen kanaal alleen handelt of dat het subeenheden nodig heeft om te helpen en we willen weten hoe het geheel mechanisch werkt.”
In vervolg experimenten om de rol en functie van TRPV4 in dit regulatieproces op te helderen, onderzochten de onderzoekers muizen waarin het gen voor het TRPV4 ionen kanaal was geïnactiveerd. Nadat ze deze “knock-out” muizen water te drinken gaven, namen ze geen activatie waar in de osmoreceptoren in de lever. Er was geen ionenstroom en als gevolg daarvan werd er geen reflex geactiveerd. De onderzoekers concludeerden dat een verhoging van de bloeddruk ten gevolge van water inname moet worden geassocieerd met de aanwezigheid van het TRPV4 ionen kanaal.
Gevolgen voor de therapie
“We zijn nu in staat om de kenmerken van een compleet nieuwe groep van lever osmoreceptoren te beschrijven op moleculair niveau, die in mensen mogelijk een uitbreiding zijn van een belangrijk regulatie reflex,” aldus Professor Lewin. “De onderzoeksresultaten verbeteren niet alleen ons begrip van de fysiologische rol van osmoreceptoren in de bemiddeling van bloeddruk, stofwisseling en osmotische zelfregulatie, op de lange termijn kan dit ook leiden tot nieuwe strategieën in de behandeling van ziekten veroorzaakt door de afwezigheid van het gen codering van het eiwit voor de TRPV4 kanaal.”
“Het effect van het drinken van water op de bloeddrukregulatie leidt al dagelijks tot gevolgen in de behandeling in het ziekenhuis,” voegt Professor Jordan toe. “We zeggen patiënten dat ze water moeten drinken, die ten gevolge van verstoringen van de bloeddrukregulatie lijden aan aanvallen van flauwtes terwijl ze staan. Dit verlicht de symptomen en tegelijkertijd zijn we in staat de medicatie te verminderen. Gezonde mensen kunnen ook lijden aan aanvallen van flauwte wanneer ze langdurig staan of anderszins onderdruk staan, zoals wanneer ze bijvoorbeeld bloed doneren. In veel gevallen kan dit voorkomen worden door het drinken van water. Ons voortdurend tienjarig onderzoek naar osmotische zelfregulering heeft echt vruchten afgeworpen!”
* De moleculaire en cellulaire identiteit van perifere osmoreceptoren Stefan G. Lechner1, Sören Markworth1, Kate Poole1, Ewan St. John Smith1, Liudmilla Lapatsina1, Silke Frahm1, Marcus May2, Sven Pischke3, Makoto Suzuki4, Inés Ibañez-Tallon1, Friedrich C. Luft5, Jens Jordan2, 5 en Gary R. Lewin1, 5
1. Afdeling Neurowetenschappen, Max Delbrück Center voor Moleculaire Medicine, Berlin-Buch en Charité-Universitätsmedizin, 13125 Berlin, Duitsland
2. Instituut voor klinische farmacologie, medische School Hannover, 30625 Hannover, Duitsland
3. Afdeling van gastro-enterologie, lever ziekten en endocrinologie, Medical School Hannover, 30625 Hannover, Duitsland
4. Afdeling Farmacologie, Jichi Medical School, 3311-1 Yakushiji, Minamikawachi, Tochigi 329-0498, Japan
5. Experimentele en klinische Research Center (ECRC), Charité Campus Buch, 13125 Berlin, Duitsland
Contactinformatie: Bachtler@MDC-Berlin.de +00-49-309-406-3896 Helmholtz vereniging van Duitse onderzoekscentra